What's the problem with you?和what's the matter with you?有什么区别吗？

What's the problem with you?
在责问对方，或者发生矛盾争论时用的比较多，对身体等方面询问的意思较少。
what's the matter with you?
可以用于对对方身体等方面的询问，也可以用于矛盾时的争论，几种意思皆可。

在表达 你有什么问题? 的意思上两个是一样的

what's the matter with you? 还可以指 你怎么啦？ 你有什么不舒服？

身体上的不适

problem 说的是确实存在的问题
matter 是指是否存在这种问题

一样的，无区别， 都是问你有什么问题吗？ 而且语气都是质问，熟人之间可以说，跟陌生人说表示气愤，小心吃耳光

what is the problem with u ,是有点抱怨的语气在里面，就好像是别人问你：你这个人咋回事哦.....
what is the problem with u,可以问你你是不是身体不舒服或者有什么心事

在表达询问对方有什么问题时是没有区别的。