异环磷酰胺的合成，性质

异环磷酰胺

[中文别名] 异环磷酰胺。
[外 文 名] Ifosfamide,Isophosphamide,Isoe-ndoxan.
[外文缩写] IFO，Z-2942，ISP。
[化 学 名] 3-（2-氯乙基）-2-[（2-氯乙基—氨基]四氢-2H-1，3，2-恶咛磷-2-氧化物。
[性 状] 本品为白色结晶性多孔质块或粉末，在水中溶解，其水溶液性质稳定。
[药理作用] 本品为环磷酰胺的同分异构体，20世纪60年代中期首先在德国合成，但直至20世纪80年代有了尿路保护剂美司钠（Mesna）之后才进入临床，目前各国已广泛运用。本品与CTX不同之处是在CTX分子上的一个氯乙基移置于氮原子上，这一差异使其溶解度增加，代谢活性增强。本品为一潜化型药物，在药效学及药代学方面与CTX有明显不同。CTX的抗癌作用是浓度依赖性，在一定浓度下维持的时间决定它的抗癌效应。IFO的抗癌作用有累积性，而毒性却因分次给药而降低。据此，分次给药的方案已成功地应用于临床，提高了抗癌疗效和患者耐受性，IFO亦需进入体内首先经肝细胞色素P450激活后才能发挥烷化抗癌作用。
IFO在肝脏水解过程较CTX慢，部分IFO在活化前经过脱氯乙基作用而形成氯乙醛和去氯乙基异环磷酰胺。去氯乙基异环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥及羟基异环磷酰胺等均是具有烷化活性的代谢物。本品活化物与肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻止DNA复制，裂解DNA。
[体内过程] 本品口服吸收良好，生物利用度接近100%。静脉滴注进入血液，很快分布于各组织中。首先在肝内经P450酶激活后，形成4-羟异环磷酰胺，再进一步经酶活化，转化成有细胞毒作用的异环磷酰胺氮芥，干扰完整的细胞核所引起的DNA-DNA交叉链的形成。未经代谢的异环磷酰胺不易与蛋白结合，其结合不足20%；本品原形物可透过血脑屏障，但代谢物还不能证明存在于脑脊液中。IFO血浆半衰期为程度依赖性，与给药方案有关，大剂量单次给药（3.8~5.0g/m2）的血浆药时曲线为双指数下降的二室开放模型，末相半衰期为16小时，而分次小剂量（1.6~2.4g/m2）给药则为单指数下降的一室模型，半衰期为6.9小时。分次给药治疗指数高，相对毒性小。给药72小时